【拔丝学堂 022】脑，信息和行为

拔丝小蚂蚁

【拔丝学堂 022】脑，信息和行为

北大84级微信群的“拔丝学堂”，这一次是由生物系组成了豪华讲师团。庄晓曦、马明红和郑劼三位84生物系的校友，目前都是美国知名大学里的神经学终身教授。他们虽然分处美国不同的城市，但是通过网络共同备课几个月，反复修改磨合，终于形成了这个全面、严谨、深入浅出的讲座。现分享给大家。

大家好。非常感谢罗新同学组织这样一个平台让同学们互相交流学习。我们从其他同学的讲座学到很多。不少同学对脑感兴趣，所以我们今天的讲座要讲 “脑，信息和行为”。

考虑到大部分同学不是做神经科学的，所以我们花了不少时间写初稿和修改。希望有点深度，但又不难懂。因为不断增加内容，最后几乎成了专为84同学写的神经科学入门“书”。

初稿是用英文写的。因为写初稿花了太多时间，来不及翻译, 找了宋青同学求救。他的学生们很快完成了翻译，让我们的讲座可以准时进行，所以非常感谢他和他的学生们。中文的一些专业用语翻译可能还有不精确的地方。希望有些同学可以帮助指正。我们也会把英文稿附上。

我们的讲座基本上围绕一个主题：脑和行为如何帮我们适应环境。神经细胞和脑中的信息处理如何达到这个目的。神经系统的疾病那部分我们只能简单讲一下。建议医预班同学开专题讲座。比如冯雷同学的中风讲座异常精彩，远远超过电视上的任何保健节目。非常希望听到更多类似的讲座。

我们3人是北大84生物物理和生理专业的同班同学。30多年后的今天能一起来做这个讲座非常难得和有意义，对我们自己也是个互相学习的好机会。我们全班20位同学中有4位在研究神经科学。马明红在宾夕法尼亚大学神经科学系任终身教授，郑劼在加利福尼亚大学戴维斯分校生理及膜生物学系任终身教授, 庄晓曦在芝加哥大学神经生物学系任终身教授。另外还有朱俊同学在弗吉尼亚大学药理系任终身教授。朱俊因为有其它事不能参加今天的讲座。朱俊是研究神经突触功能的专家。另外84医预的李沉简同学是做神经退行性病变的专家。84细胞遗传的王红兵同学是做学习记忆的专家。在很多方面他们几位会比我们三人知道得更多。

现在我们就开始我们的讲座 “脑，信息和行为”。能够和昔日同班同学从费城，芝加哥，戴维斯三个地方同时合作开课；昔日同窗们已经遍布亚，美，欧，澳洲各地， 但可以同时听课和问答，这真是很神奇和令人振奋的事！


第一部分) 在适应性行为中，神经系统如何应对计算层面的挑战。

在谈论脑之前，让我们首先考虑一个单细胞生物， 比如细菌。当然它没有神经系统， 也没有我们称之为视觉的感觉，但它可以感知光线。 尽管它没有触觉或听觉，但它可以感知机械力。 而且最重要的是，尽管它没有嗅觉或味觉，但它可以感知其环境中的化学物质。

当细菌表面的感应蛋白接触到环境中的营养物质时，它们就会激活细菌细胞内的信号通路。一系列的生化反应最终导致细菌表面鞭毛中运动蛋白的运动，从而控制细菌的运动。细菌不仅可以向营养物质游去，也可以远离有害的化学物质，它甚至可以比较环境中营养物质的浓度，从较低浓度的营养物质游向较高浓度的营养物质(化学梯度趋化性)。通过时间来感测和确定其状况是否正在改善。 因此，即使细菌也具有“记忆力”并可以做出“决策”。细菌的适应性行为是令人惊讶的 -- 这里的“适应性”是指这种行为增加了生存和繁殖的机会。

现在让我们想想那些有上万亿细胞的生物，它们的体积要大得多，它们的适应行为也要复杂得多。人体有很多器官、组织类型和细胞类型; 每一个都执行特定的功能。例如，人类有专门的视觉、听觉、嗅觉、味觉和躯体感觉系统。

不同细胞间的通讯和协同工作是首要的挑战。来自不同细胞和不同感官的信息必须经过处理和整合。在运动控制中，不同的肌肉必须按照特定的顺序(运动程序)进行协调，以应对快速变化的环境。

在协调和整合方面，有一个中央控制系统至少在一定程度上满足了这一挑战。这就是神经系统。神经系统接收所有的感觉输入，发出所有的运动输出，最重要的是在输入和输出之间进行所有的计算 (感觉运动整合)。

对于细胞、器官和系统之间的通信，另一个挑战是规模和速度。人体是由细胞构成的，与人体相比，细胞很小。一个典型的细胞只有 5-20 微米大。来自感觉器官(比如脚趾上的皮肤)的信息是如何传递到脑，然后脑的运动控制信息又如何传递到肌肉?而且动作要快(想象你的脚趾着火了)。神经元至少有两个独特的特征来应对这一挑战，神经元是一种特殊类型的细胞，是神经系统的基本构件。

特征 1：虽然神经元的胞体不大，约 10-20 微米，但它们可以发出很细很长的轴突(图 1-1 和 2-1)。例如，控制脚趾的脊髓运动神经元的轴突可以超过 1 米长。

特征 2：在神经元和轴突内，信息通过电信号传递。虽然这些信号的传播速度不如电磁场，但它们仍能以 1 ~ 120m /s 的速度传播 （和轴突直径和包裹轴突的髓鞘厚薄有关）。




现在我们可以来先看看最简单的感觉运动整合：反射(图 1-2)。在反射中，运动神经元几乎是由感觉神经元直接控制的;它只涉及少数神经元。它通常不经过脑;它只穿过脊髓。它是与生俱来的，不需要学习。它也不需要注意;你可以自动完成。

一些复杂的动作也是与生俱来的，比如哭泣。它不需要学习;你可以在不注意的情况下自动完成。另一种不需要注意就能自动完成的动作是习惯。然而，习惯是需要学习的。在习惯形成之前，你必须花很多精力在你正在做的事情上，比如驾驶、骑单车、弹钢琴、打网球等。然而，一旦习惯形成，你就可以不用太多注意力来完成动作。习惯对我们来说非常重要。它们使我们在某些复杂的动作上非常熟练，使我们的反应更快，并释放脑有限的在线计算能力。然而，习惯也有不好的一面，他们不灵活。想象一下，一位有经验的大陆司机现在在香港开着车左侧行驶。想想“坏习惯”。

在我们的日常生活中，我们的行为是简单的反射、天生的固定模式的行为（可以很复杂）、习得的习惯，和有目的行为的混合体。有目的行为很灵活，是习惯的反面。需要时间和计算能力来评估不同的选择，并做出决策，有时甚至制定长期计划。例如，如果你是一个非常饥饿的猎人，你必须在追逐猎物之前计算你成功的机会。如果你失败了，你将浪费你宝贵的剩余精力。如果您是饥饿的觅食者，则必须决定是要去附近的一块地收集少量水果（可以确保收获），还是要走很远的路去寻找可能存在的一大片水果地（但不确定）， 后者会占用更多的能源和时间，还有被猎捕的风险。在大多数情况下，我们的脑计算每个选项的预测值(包括成功的可能性和潜在的风险)，并选择期望值最高的选项。



另一种情况是现在的期望值很高，但未来的期望值会高很多。你会选择哪一个?能够容忍延迟的满足通常被认为是事业成功的重要因素。所有这些决策都需要大量的计算和对未来的预测。根据以往的知识(记忆)，当前的外部环境条件和你的内部状态(如饥饿与否，特定的营养需求等)。

这些决策和行为甚至会受到情绪的影响。情绪会影响你的判断力， 但情绪也带来好处包括勇气和能量。

除了协调不同的肌肉，脑还控制着心脏、肺、血管、激素分泌等。这些是不受意识控制的运动功能，但它们可以提高或降低我们的能量输出。

以上讨论的这些灵活的决策和行为远远超出了人工智能的能力。那么脑如何解决这一复杂问题？

我们必须从脑的基本单位：神经元内的信息处理开始。

第二至第五部分的某些部分可能包含太多细节。你可以跳过你不感兴趣的部分，因为每个部分都是相对独立的。



第二部分) 神经系统的物理构建和信息传递。
就像计算机一样，脑接收输入并发送输出。也像计算机一样，脑是由众多的单元以复杂的模式连接在一起。与计算机不同的是，脑的基本单元是神经元，而神经元是通过突触连接在一起。

一个典型的神经元（见图 2-1）具有 1）一个胞体（神经元的身体），2）一个长轴突，该轴突将来自胞体的信号发送到轴突末梢并通过突触传递给下一个神经元。 3）许多树突，这些树枝状结构通过突触从许多其它神经元轴突末梢接收信号。通常每个神经元从成百上千个其它神经元接收信号；每个神经元会向一个或者几个其它神经元发送信号（在后面这种情况下，轴突会形成分支）。




在一个神经元上，信号通常依次从树突棘传输到树突，胞体，轴突并最终传递到轴突末梢。这些是电信号。那电是从哪里来的呢？电流是由“离子通道”产生的。就像在传统的人造电子设备中使用的晶体管一样，神经元中的离子通道会产生瞬态（毫秒级）和微小（幅度为 10-12安培）的电流。离子通道是神经元（以及我们体内所有其它细胞！）表面膜中的一种蛋白质。它们形成可以打开和关闭的亲水性孔道。当离子通道打开时，这些亲水性孔道跨过脂质、不导电的细胞膜连接细胞的内部和外部，让离子（电荷载体）可以跨膜移动。离子运动会产生电流，用来支持我们脑中的计算和通讯操作（以及许多其它事情，例如肌肉收缩、胰岛素释放和受精）。

计算机的基本操作是通过电脉冲实现的。神经元（和脑）也是如此。在神经元中产生一个简单的电脉冲需要三种类型的离子通道：第一种将神经元的细胞膜保持在基线水平（典型的静止膜电位约为-70 mV），另一种引起去极化，第三种引起复极化。第一种离子通道起支持作用，并始终保持打开状态。第二种和第三种离子通道动态地打开和关闭（个体随机但总体遵循精确的时间顺序）。之所以它们的开放会分别导致去极化或复极化，是因为它们可以选择性地让不同的离子通过—去极化的通道传导钠离子（Na+），而超极化的通道传导钾离子（K+）。在冯博士精彩的中风介绍中，他已经提到了 Na+和 K+的分布不同。神经元内部的 K+较高；外部（相当于血液）的 Na+高。Na+进入神经元会引起去极化，而 K+离开神经元会引起复极化。





Alan Hodgkin 和 Andrew Huxley 在五十年代证明，这三种离子通道的组合足以产生类似于直接从神经元上记录到的电脉冲，也就是“动作电位”（图 2-2）。他们构建的简单系统（模型）可以用电路表示（图 2-2），其行为可以由计算机模拟。当时，H＆H 只有一台手动计算机。他们花了几天时间才产生了让他们闻名于世的“动作电位”。如今，一台电子计算机可以在一瞬间完成此任务。（感兴趣的同学可以在线搜索”action potential simulation”找到多种免费程序。）

H＆H 的工作很了不起，因为在 1950 年代，还没有人看到过离子通道或者证明离子通道的存在。他们在 1963 年获得了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们的杰出贡献。Erwin Neher 和 Bert Sakmann随后直接从单个离子通道记录了 10-12安培量级的电流（图 2-3）。 他们在 1991 年获得了诺贝尔生理学或医学奖。Rod MacKinnon 解析了 K+通道的原子分辨率结构，从中我们可以看到为什么它仅传导 K+而不传导 Na（图+2-4）。他在 2003 年获得了诺贝尔化学奖。和生物医学研究的其它领域一样，我们对神经信号的理解在以惊人的速度发展，而且步伐越来越快！



上面的讨论集中在神经元内通过电信号的信息传输。神经元之间通过突触相连（图 2-5）。在两个神经元之间和突触内，信号从第一个神经元（突触前神经元）的轴突末端传输到第二个神经元（突触后神经元）的树突棘。这通常以称为神经递质的化学物质来实现：神经递质由突触前神经元的轴突末端释放，并由位于突触后神经元的树突棘上的神经递质受体接收。


由于突触前神经元释放的神经递质和突触后细胞表达受体的不同，突触前神经元的电信号可以兴奋或抑制其突触后细胞，分别导致细胞膜去极化或超极化（换句话说，使突触后细胞更容易或更难产生动作电位）。





中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质是谷氨酸（Glu）。释放谷氨酸的神经元被称为谷氨酸能神经元，包括许多远距离投射神经元（例如皮层和丘脑中的神经元;见下文）。谷氨酸的受体（如 AMPA 和 NMDA）有一些是快速的配体门控阳离子通道—谷氨酸与它们的结合导致 Na+和 Ca2+流入细胞使膜去极化。其他谷氨酸受体是 G 蛋白偶联受体（GPCR）。谷氨酸与它们的结合会激活特异的第二信使信号传导，间接影响离子通道或者诱发其它功能（例如基因表达）。这些 GPCR 受体的功能表现相对于谷氨酸配体门控离子通道要来的缓慢。

主要的抑制性神经递质是 GABA。GABA 能神经元包括每个脑区域的局部中间神经元和某些脑区域的投影神经元（例如小脑和基底神经节；见下文）。有一些 GABA 受体是配体门控 Cl通道（称做 GABAA受体—GABA 的结合会导致 Cl电流，通常使细胞膜超极化；快速反应）。其它的 GABA 受体是 GPCR（称做 GABAB受体；反应较慢）。

一些神经递质(如多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素)有时被称为神经调质，因为它们几乎只激活GPCRs。这种功能通常被称为神经调节，而不是神经传递。通过 GPCRs 的神经调节不会引起直接的兴奋或抑制，而是调控神经传递。神经调节的一个重要性在于，神经调质(如五羟色胺)可以将其信号从一个地方发送到几乎整个脑，从而根据五羟色胺神经元的“状态”（如睡眠清醒饥饿紧张情绪）来调节整个脑的信息处理。有许多神经元可以释放多种神经递质（谷氨酸或 GABA 与神经肽，多巴胺等）。突触后神经元将得到的所有突触输入在空间和时间上加和，从而决定其在任何给定时间的放电模式。

神经元之间的化学信号通讯比较慢，需要几个毫秒。化学突触极大地减慢了脑和整个身体的信息传输速度。因此，反射反应通常只涉及很少的神经元和突触，以免过多降低信息传输的速度。在某些特殊但非常罕见的情况下，电突触而不是化学突触的使用会确保快速的信号传递。

有趣的是，我们积累的有关离子通道和神经递质的许多知识都受益于植物或动物产生的神经毒素或精神活性药物。例如，河豚鱼携带的河豚毒素会阻断产生动作电位的 Na+通道。烟草中的尼古丁会激活脑中一种重要的神经递质受体。植物和动物在进化中产生特异的化学物质来抵御捕食者或吸引它们的朋友。

需要强调的是，神经元不仅仅是简单地传递信息。相反地，因为每个神经元都可以从成百上千个其它神经元中接收突触输入，这些信息必须被整合。与此类似地，突触也不仅仅中继信息。突触是信息集成和调制的最重要部位。比如，一个输入可以影响另一输入。上面提到，这通常称为神经调节。因此，每个突触本身非常复杂。突触具有一定程度的自主权，也就是说，同一神经元上不同突触的行为表现可以不同。
突触的另一个非常重要的特性是突触强度可以随着神经元活动相应变化（参见第三部分关于记忆的讨论）。这是学习的最重要机制，即每一次经历会使相同的输入导致不同的输出。尽管每个突触必须是可塑性的，但也必须相对稳定。否则，记忆将无法存储。

概括一下，在微观水平上，来自一个神经元的信息通过化学信号在突触处被传递到另一神经元。在神经元内，信息通过电信号从突触后的树突棘传输到树突，胞体，轴突和轴突末端。神经元及其轴突和树突形成一个非常复杂的网络。每个神经元通常都有一棵树状结构以收集从成百上千的其它神经元传来的信号，并通常会通过其长轴突将信号发送到另一个或几个神经元。

有人会说，如果一个神经元可以简化为一个简单的电子电路，那么人们就应该能够通过集成放大做出电子脑。尽管这样的尝试取得了一些成功，但目前我们还没有看到一个计算机能像人类这样思考，记忆（和遗忘）或者从事其它人类的事情。这其中的挑战有多方面。

第一个困难与规模有关。虽然我们可以做出一个小型神经网络来执行某些特定任务，但是要模拟一个包含 1000 亿个神经元的脑，每个神经元都与数千个其它神经元连接，这并不是一件容易的事。到了一定层次，量变将导致质变。

第二个必须面对的困难是脑的巨大复杂性。与用晶体管等标准化元件制造的人造电子设备不同，神经元的形状，大小，连接以及离子通道的集合都不同。而且，所有这些属性都在从毫秒到生命尺度的时间范围内动态变化。上面提到的突触强度的动态变化就是一个例子。

第三个困难是我们对脑及其组成部分的了解还很有限。就拿离子通道来说。本来我们以为人类基因组计划的国际合作已经给了我们人类生命（生物性部分）的基因蓝图。然而，就在去年介导酸味觉的离子通道才刚刚被发现！这一新发现把我们已知的编码离子通道的 100 多种人类基因又增加了。基因编码的蛋白质又可以以混合匹配的方式组合在一起组装成各种离子通道，因此我们体内离子通道的种类是非常多的。对其中许多通道我们仍然知之甚少。即使是要理解神经元这样的可兴奋细胞中这些构成要素，还有很多工作需要做。

第四，化学突触及其可塑性是另一个巨大的挑战。如上所述，神经递质有多种类型（小分子与肽），每种递质有多种受体（配体门控离子通道或 GPCR）。脑还包含释放各种神经调质的神经元（例如乙酰胆碱，5-羟色胺，多巴胺，组胺，去甲肾上腺素等）。这些神经元通常聚集在特定区域，但广泛投射到许多脑区域，因此会影响全脑的神经活动（警觉，注意力等）。单个神经元通过突触收到数百至数千个输入，而每个突触的功效和强度可以随着内部和外部状态以及先前的经验被调节。即使是单个神经元的精确建模也会是艰巨的任务！

还有关于完全理解脑的最终目标是否可以实现的哲学争论。我们能相信脑可以了解自身吗？有人会说，一定有一些基本原理来支配脑的运作，而其余的都是琐碎的细节。的确，还原论方法已经在生物学的每个分支中占据了主导地位，并且取得了惊人的成功。我们在这里的许多讨论都归功于还原方法的发现。但是，这种方法能否最终解决“生命是什么”，“意识是什么”等最根本的问题呢？毕竟，我们是在依靠我们的脑和我们的感官来设法弄清这一切。

抛开哲学上的思考，人类生活质量的显着提高与生物医学研究的进步是密不可分的，而生物医学研究正在迅速发展。我们至少开始了解脑的许多重要组成部分及其运作方式。例如，从冯医生的讲座我们已经听到，我们现在可以更好地管理中风的风险，以及在中风一旦发生时如何治疗和应对。许多疾病或症状都是由离子通道病变或缺陷引起的，例如癫痫，疼痛和某些心脏病。有许多针对特定离子通道的有效西方/现代药物，为我们应对这些和其它疾病的能力带来了奇迹。通过基于神经递质的疗法也可以有效控制疾病。中药中的某些成分在某些情况下可能也是这样表现出疗效的。我们可以确信，随着神经科学研究的进展，更好的治疗方案方法将伴随着我们年龄的增长变成可能。

在这一部分中，我们强调了神经系统同时使用了电信号（如动作电位脉冲频率）和化学信号（如神经递质的类型）。虽然这两种模式是脑将信息从一个地方发送到另一个地方必需的，但信息的确切内容并没有全部编码在电或化学信号中。信息的确切内容主要基于解剖编码，即脑的不同部位以及它们与身体的不同部分是如何连接的。如果神经元位于不同的脑区域或以不同的方式连接，那么即使它们在细胞水平上以相似的电和化学信号传递信息，它们也可以具有完全不同的功能。这将是第三部分的主题。



第三部分）脑区域和通路的分工和功能定位。
对不断变化的世界作出适当的评估和反应对任何生物的生存都是至关重要的。简单地说，脑只做一件事，而且做得很好：它接收感官输入并输出运动指令。在这个过程中，脑会考虑外部和内部的状态以及之前的经验。

人类脑的主要部分。

几个世纪以来，人们（从颅骨学家到神经科学家）一直致力于找出脑不同部位的功能。

就目前所知，脑可以根据功能，解剖定位，分子和细胞特性，以及和其他脑区的链接分为数百个不同的区域。图 3-1 显示了简化的大脑皮层的功能划分。有专门的区域用于接收感觉输入（初级视觉，听觉，嗅觉，味觉和躯体感觉皮层以及其他更高级的整合区域）并输出运动指令（初级运动皮层和更高级的运动相关区域）。在中风患者中（请参阅冯医生的演讲），神经科医生通常可以根据特定的功能丧失来判断脑或脊髓中的哪些
血管受阻或出血。脑的惊人之处在于这些不同的功能区域相互连接，从而允许以并行和分布式方式进行信息处理。 （这类似于互联网：如果您想想过去 20 年中是什么使我们的生活发生了巨大变化，那不仅是因为单个设备（计算机或手机）变得更加强大，而且还因为这些设备都能互相连接）。





彭菲尔德感觉和运动 homunculus(“小人儿”)
怀尔德·彭菲尔德（Wilder Penfield）博士和他的同事们是最早提出用 homunculus 的概念定位和区分感觉和运动皮层功能的神经科学家。 在进行开颅手术的病人的脑中，他们电刺激感觉和运动皮层的不同区域看病人身体哪部分受影响，绘制了体位的感觉和运动功能（图 3-2）。 现代非侵入性方法（例如功能性 MRI）可绘制正常受试者的脑功能图。 请注意，脑的代表区域与身体部位的大小不成比例。 例如，与躯干和手臂相比，手指具有更大的代表区域，这对应于高密度的感觉受体和高灵敏度。




感官系统

所有物种都进化了用于检测各种信号的“设备”，这些信号提示食物，配偶和危险等。这些设备可以像单细胞生物中的跨膜分子一样简单，也可以像多细胞动物中的感觉器官一样复杂。人类使用眼睛，耳朵，鼻子，舌头和皮肤/肌肉/关节向脑发出有关光线，声音/平衡，气味，味道和躯体感觉的信息。所有的感觉系统都采用类似的设计，每个外周感觉器官检测到的信息都通过专用的神经通路传输到初级感觉皮层。例如，视网膜中感光细胞所检测到的信息通过四个突触被带到初级视觉皮层：感光细胞，双极细胞， 神经节细胞（前两个突触在视网膜内；神经节细胞的轴突形成视神经），然后到达丘脑中的中继站 （外侧膝状核；Lateral geniculate nucleus），再到初级视觉皮层（图 3-3）。（这些具体的解剖名词并不重要）。




同样听觉系统通过一对颅神经（人有 12 对颅神经分别提供不同的感觉和/或运动功能）将声音信息从耳朵（毛细胞检测声音）传递到脑干，然后到达丘脑中继站 （中侧膝状核）， 再到达初级听觉皮层。味觉系统通过几个颅神经将味觉信息传送到脑干，然后到达丘脑中继站，再到达初级味觉皮层。嗅觉系统将气味信息从鼻子传到嗅球，然后传到嗅皮层。


最复杂的要数躯体感觉。这些信息通过两个不同的三个突触的通路从皮肤/肌肉/关节到达初级感觉皮层让我们来感知触觉/本体感觉/振动和温度/疼痛/瘙痒（图 3-4）。当躯体感觉刺激过强并引起组织损伤时，疼痛是一种特殊的感觉。由于政府对针灸的兴趣，疼痛研究在1970年代在中国尤为流行。当时大多数研究实验室都关闭了，这在某种程度上保留了中国的神经生理学研究。

我们想强调一下感觉系统的几个特点。

（1）虽然不同的通路向脑传递不同的感觉信息，但这些信息在脑中是被整合在一起的，特别是在高级皮层区域。例如，当谈到吃时，人们关注色、香，味、和温度/口感——脑同时整合视觉、嗅觉、味觉和体感输入。您可以添加音乐(听觉系统)来增强您的体验!

（2）这些通路并不是简单地将感觉信息传递给脑。在这些路径上的每一个突触，信号都根据脑的状态(如警觉性和注意力)和之前的经验(这个信号是正面的还是负面的效应)进行高度调制。在某种程度上，脑不断地“筛选”和“选择”最重要的感觉线索。学习和记忆在感知中起着至关重要的作用——想想看，你能多么容易地从远处一眼就认出一位亲密的朋友或家人。

（3）我们的感觉器官不是外界的被动接收器。 相反，对环境的评估通常涉及通过运动进行主动采样和探索。 例如，吸气是将气味分子带入鼻子的主动过程，眼睛快速扫视可以将最重要的物体主动定位到视觉分辨力最高的视网膜部分。 在体感系统中，通常通过移动指尖来主动探索物体表面来实现感知。

（4）一般来说，外部刺激的主动采样是感觉和知觉必不可少的组成部分。在感觉系统中，信息流通常是自下而上的递进的分层感觉通路（外周的感觉器官à丘脑à感觉皮层）；每往上一个层次，信息再加工会产生更抽象的信息。例如，视网膜具有有关各个点，光强度，点的颜色和运动方向的信息。丘脑对双眼信息以及直线的方向等进行编码。视觉皮层对角度，形状等进行编码。高级视觉皮层对三维物体和物体的运动进行编码。更高级的视觉皮层也会编码有关物体类别等的信息。脑提取抽象的感官信息的能力是惊人的。考虑一下我们在一个视野中从数百个其他字母和字符中快速检测一个汉字的能力。或考虑一下移动物体，从不同的角度和不同的距离看，虽然视网膜和脑中不同的细胞被激活或抑制，我们都可以认出是同一个物体。







运动系统

(1) 与感觉系统相比，运动系统中的信息流主要是自上而下的等级系统:“前运动皮层 à 运动皮层 à 脊髓 à 肌肉”。 在每个阶段由抽象的信息变为更具体的信息。 前运动皮层编码运动程序和目标。 前运动皮层对于内源性产生的运动特别重要。 运动程序以抽象的形式表示，而不是特定的关节或肌肉。例如，如果你已经学会了用两只手在大电脑键盘上打字，你会发现这技能可以转化为只用两个拇指在小手机上打字。 初级运动皮质与感觉输入密切相连，它编码关节角度和肌肉群活动。 例如，你的手在到达目标时的运动方向，就是通过一群初级运动皮质中细胞的活动共同编码的。
这些研究在脑机接口的应用(例如用意念直接控制假肢的运动)中很重要。 脊髓中的运动神经元直接接受感觉输入，并直接控制个别肌肉。 图 3-5 示出这种下行运动通路。 图 1-2 显示了在膝反射中脊髓运动神经元如何控制肌肉。 与脊髓中的运动神经元相似，脑干中的运动神经元主要控制头部和颈部的肌肉。

(2) 这种递进的分层系统的一个重要优点是，脊髓（或脑干）中的各种反射回路和节律运动回路可以简化运动皮层的计算。 通过选择脊髓(或脑干)中个别回路和抑制其他回路，运动皮层的神经元可以让低级水平的运动细节由感觉输入直接来控制，而无需重复脊髓(或脑干)回路所执行的那些计算。

(3) 如上图 3-2 所示，初级运动皮层的一个重要特征是：不同的身体部位由不同的运动皮层区域代表。有精细运动的身体部分（如手指）占据更多的运动皮层。

(4) 除了肢体运动外，躯干姿势也由运动系统控制（但使用不同的下行运动通路）。 图 3-5 所示的外侧锥体束是肢体运动控制的主要通路，而腹侧锥体束是躯干姿势控制的主要通路。

(5) 与反射相比，大部分运动具有高度的灵活性和适应性。通过反复练习，速度和准确性得到提高。 这种适应性反映了一种优化过程。在该过程中，训练可强化某些神经回路并减弱别的神经回路。 这个机制是运动系统中突触强度的变化。 另外，小脑和基底神经节在运动学习中起特殊作用。下面我们讨论这个问题。






小脑和监督式学习

小脑位于主要的 “前运动皮层  运动皮层  脊髓  肌肉”下行运动传导通路之外。小脑接收来自大脑皮层预期运动的信号；也接收从躯体实际运动来的信息输入。这种安排使小脑能够立即将预期的运动与实际的运动进行比较并减少差异。因此，小脑对监督式学习和实时纠正运动错误非常重要。小脑功能受损会影响平衡和动作的精确度(例如共济失调症)。然而，小脑并不是生存所必需的。

小脑之所以引起神经科学家的强烈兴趣，部分原因在于其优美的解剖结构和监督式学习的特殊计算性能。图3-6展示小脑内不同神经元的组织结构。浦肯野细胞是小脑唯一的输出，用于运动纠错。攀援纤维携带关于实际运动的信息。每个浦肯野细胞只接收一个攀援纤维输入。 浦肯野细胞的第二种主要输入是平行纤维，它们携带有关预期运动的信息。 每个浦肯野细胞接受数千个平行纤维的输入。 攀爬纤维的信息调节平行纤维到浦肯野细胞突触的强度，因此可实时纠正预期运动中的错误。





基底神经节与强化学习

与小脑一样，基底神经节（BG）位于主要的 “前运动皮层  运动皮层  脊髓  肌肉”下行运动传导通路之外。 BG通过形成“皮质—BG—丘脑—皮质”反馈回路， 并通过强化学习，来调节皮质活动强度，从而选择适当的运动，抑制不适当的运动。
强化学习依赖于特殊的神经递质多巴胺。 多巴胺调节纹状体 (BG的一部分) 神经元的活动强度和调节皮质神经元到纹状体神经元之间的突触(皮质-纹状体突触)的强度。 这里有一个简单的方法来理解强化学习: 如果你在一个特定的环境下做一些事情，并且得到意想不到的奖励，那么多巴胺的释放就会增加，做这种事情的运动机能就会得到强化，你将来会做更多同样的事情。 如果重复多次，这些行为甚至可以成为习惯。 习惯对于解放脑有限的在线计算能力很重要。相反，如果你在一个特定的环境下做了某件事而没有得到预期的奖励，那么多巴胺的释放就会减少，做这种事情的运动机能就会得到弱化和抑制。
帕金森病(PD)是由中脑黑质多巴胺神经元死亡引起的。 如果没有多巴胺，几乎所有的运动都会受到过度抑制。 病人在运动启动时特别困难。 帕金森病患者还会有静息性震颤，这被认为是由于上述反馈回路中有震荡（在多巴胺调节不足的情况下）所引起的。 与帕金森病不同，亨廷顿病(HD，也称为亨廷顿舞蹈病)是由纹状体神经元死亡引起的。亨廷顿病患者会出现抽搐、随机和无法控制的运动，进一步表明纹状体在抑制不适当的运动方面非常重要。
从计算的观点来看，多巴胺代表“预测错误”。 当回报超出你的预期(正的“预测错误”) ，那么更多的多巴胺会被释放，神经网络会得到调整来增加对未来回报的预测。 当回报低于你的预期(负的“预测错误”)时，那么多巴胺释放会被抑制， 神经网络会得到调整来减少对未来回报的预测。
强化学习的另一个重要特征是“探索未知”和“利用已知”之间的矛盾和平衡。 “利用已知”可以确保你所学到的东西被用来提高你的绩效。 “探索未知”可以确保你总能发现新的机会，并最大化你的回报。 不同的基因遗传可能使一些人更偏向于探索未知，而另一些人则更倾向于利用已知




多巴胺、腹侧基底神经节回路、奖赏与动机
“皮质—BG—丘脑—皮质”反馈回路不仅在运动功能中很重要，而且在动机和情绪方面也很重要。有几条并行的BG反馈回路执行类似的计算，然而它们有不同的功能。 不同功能取决于它们连接到哪个皮质区域。 我们上面讨论的BG反馈回路属于背侧回路，与运动皮层相连，在运动学习中很重要。
另一个BG反馈回路属于腹侧回路，它连接到和处理价值和情绪等有关的皮层区域。 因此，腹侧回路对动机和情绪很重要。这里有一个简单的方法来理解BG腹侧回路，强化学习和动机：如果你在特定的环境下做了一些事并得到意想不到的奖励(正的“预测错误”)，那么多巴胺的释放就会增加，你将来就会有更多的动力去做同样的事。 相反，如果你做了一些事情而没有得到预期的奖励(负的“预测错误”)，那么你在将来就不会有动力去做同样的事情。
如果你做的任何事情都不会带来预期的奖励或消除紧张压力源，那么你可能就不会有动力去做任何事情(所谓的习得性无助）。 所以太多负的“预测错误”信号(不论是基因或环境因素)被认为是抑郁症的一种机制(只是众多抑郁症理论中的一种)。
解剖学上，腹侧回路的BG部分为腹侧纹状体，与上述背侧回路的背侧纹状体不同。背侧纹状体受黑质多巴胺输入的调节，腹侧纹状体受蔡氏腹侧被盖区（VTA）多巴胺输入的调节。VTA和黑质都位于中脑。 VTA是以蔡翘的名字命名的，因为它是由蔡翘在芝加哥大学上学时发现的(发表于1925年)。蔡先生1924年在芝加哥大学获得心理学博士学位。发现VTA是他主课题外的一个小项目。
VTA多巴胺神经元腹侧纹状体通路是“奖赏中心”的一部分。 奖赏中心是通过脑自我刺激研究发现的。在这些研究中，将电极置于大鼠的脑中，并训练大鼠按压杠杆以接收自我刺激。 脑的某些部位，包括腹侧纹状体通路，被称为奖赏中心，因为大鼠特别喜欢自我刺激这些脑区域。 它们甚至可以不吃不喝，自我刺激奖赏中心直到饿死。这是一个典型的成瘾例子, 即奖赏中心的非自然激活可以绑架奖赏中心的正常功能（正常功能是强化适应性行为）。有趣的是，所有成瘾药物，无论是直接还是间接，都会激活VTA腹侧纹状体奖赏通路。例如，可卡因阻止已释放的多巴胺的清除，从而使更多的多巴胺留在突触中。有趣的是，就像奖赏中心自我脑刺激一样，动物也可以被训练成自己给自己注射可卡因(或其他成瘾药)。

维持内环境稳定 （我们给它个新名叫“维稳”）

上面讨论的那种动机通常称为“激励动机”，因为它是通过强化学习获得的动机。激励动机不同于“维稳动机”。“维稳动机”是由内环境不平衡引起的，因为你必须去做一些事情来解决这种不平衡(例如，饥饿使你有进食的动机；缺乏睡眠使你有动机去休息；寒冷使你有动机穿上衣服等）。下丘脑（在丘脑下面）能感知到我们的内环境，用“维稳动机”来解决内环境不平衡(图3-8)。下丘脑的不同区域感觉到我们的体温、能量平衡等；它控制体温、进食(因此肥胖常常是脑子的问题)、昼夜节律、应激、繁殖等。下丘脑与上述腹侧纹状体密切相连。




下丘脑也通过其对垂体的投射来控制许多内分泌功能。因此，许多激素(例如应激激素、性激素、生长激素等)由下丘脑控制。内分泌系统不是神经系统的一部分但它在很大程度上受神经系统调控，而且对我们的内环境稳定很重要。

神经系统的另类运动系统是植物性神经系统，它控制内环境稳态。之所以叫植物性神经系统，是因为我们对它不能用意念控制(但有些人声称他们可以通过练习冥想或“气”来控制)。我们前面讨论的运动系统控制骨骼肌，而植物性神经系统控制心肌和平滑肌。平滑肌控制内脏器官的运动，血管扩张收缩、排汗、激素分泌等。植物性神经系统分为两部分。交感神经部分通常为“逃跑或战斗”做准备（但并非总是如此）。它可以增加心率，呼吸，分泌肾上腺素；扩张骨骼肌血管；能抑制胃和肠道的活动。副交感神经部分则相反，它通常促进“休息和消化”(但并非总是如此)。
睡眠是一种特殊类型的内环境不平衡。 睡眠是由昼夜节律生物钟和内环境不平衡同时控制的。天晚了会让你想睡觉（生物钟）。但如果你醒得太久，即使是白天你也会想睡觉（内环境不平衡）。
总之， 神经系统通过运动系统(例如多穿些衣服保暖)，植物性神经系统（例如血管收缩以防止失热)及其对内分泌系统的控制(例如促进甲状腺激素的分泌以增加身体产热)来维持相对稳定的内部环境。

情绪是适应性的反应，是交流，是有意识的情感
现在让我们再回到外部环境。以上关于奖励的讨论主要集中在欲望性学习。对于厌恶性学习和行为如何呢？对厌恶性学习和行为最重要的脑区域是杏仁核，杏仁核与腹侧纹状体紧密相连。动物厌恶性学习的一个例子是“恐惧条件反射”：如果一只老鼠每次听到一个音调就会受到电击，那么下一次，光这个音调就会使老鼠冻结(一种厌恶性的反应)。在人类中，“创伤后应激障碍”被认为是由于恐惧条件反射泛化而引起的，因为某种稍有点类似的刺激也会引起病人的恐惧条件反射。 “一般性焦虑”则被认为是由对周围环境引起的恐惧条件反射的泛化引起的。
欲望性学习和厌恶性学习及行为是我们情绪反应的重要部分。情绪反应对我们的生存至关重要。例如，婴儿为了得到他们所需要的照顾而哭泣。当我们面临危险时，我们会拿出所有力量来反击或逃跑。我们前面讨论过的运动系统，植物性神经系统和内分泌系统都是情绪反应的重要组成部分。 植物性神经系统和内分泌系统是引起生理反应的重要因素(例如心跳加快)。事实上，情绪的一个重要组成部分是我们主观意识到这些生理反应(例如心跳加速)。有许多实验数据表明，纯粹的认知评估而没有生理反应是不足以引起强烈情绪反应的。
情绪反应不仅给我们勇气和力量来应对紧急的情况，它们也是我们与他人沟通的重要功能。婴儿哭就是一个例子。快乐的情绪有助于结交朋友。愤怒的情绪可以吓跑敌人(但也可能是不利的；我们都知道“呆若木鸡”的故事)。情绪也有助于我们做出判断。我们都听到这样的表达：“你是用你的头还是用你的心在判断？”、“我的直觉”等。柏拉图把情感称为我们的低级激情(与推理相反)，他显然错了。总体来说情绪对我们是很有用的，对于我们的生存是必不可少的。然而，情绪上的过度反应确实对我们的交流和判断是不好的（无论是正常人还是某些容易发生情绪反应过度的病人）。也许这就是自柏拉图以来情绪得了坏名声的原因吧。
我们不仅有情感上的反应，而且在我们为未来事件做计划时，我们也能够“想象”我们未来的情绪。此外，当我们与他人交往时，我们甚至能够理解和想象其他人的情感。这是我们社会技能中非常重要的一个部分（E.Q.），这在自闭症中是受损的。

海马、学习和记忆

我们将把第三部分的最后一节用于讨论记忆。这可能是神经科学家最痴迷的话题。感知、运动技能、奖励、情感等，我们上面讨论过的所有这些功能都需要记忆。然而，其中大部分被称为内隐记忆。例如，在我们学习了一项运动技能之后，我们就不会“回忆”它，但我们可以做到它。我们在这里主要讨论外显记忆。（比如学习如何开车是内隐记忆， 但我昨天去哪里和谁上了一堂驾驶课是外显记忆—-我可以描述这件事）。
我们将从著名的病人Henry Molaison开始(被称为H.M.；1926-2008)。可以说，H.M.是历史上对神经科学贡献最大的病人。年轻时，H.M.患有严重癫痫，神经外科医生切除了称为海马的脑区(图3-9)。手术治愈了他的癫痫。然而，H.M.不再能够将任何新的短期记忆(只持续几秒钟)转化为长期记忆(顺行性健忘症)。这意味着他甚至都不记得他几分钟前做过什么或学到了什么。他只记得他在手术之前的事。他永远记得自己是一个年轻人。尽管他完全丧失了巩固长期外显记忆的能力，但H.M.在形成新的长期运动记忆的能力是正常的。他可以像我们一样学习新的运动技能，但他无法回忆起他的训练过程。
还有另一例海马损伤和类似的失忆症的故事。有一天，医生在手上放了个钉子，走了进来，和病人的手握了一下，扎了他一下。然后医生走出病房，马上又走回病房，试图再次与病人握手，病人拒绝了。但病人自己也不知道为什么拒绝。这又是一个病人有内隐记忆，但没有外显记忆的例子。这意味着海马是把短期外显记忆固化为长期外显记忆所必需的。 但海马在内隐记忆中并不是必需的。H.M.回忆在他的手术之前存在的长期记忆的能力也表明，海马不是长期明确记忆的存储或检索所必需的。



那么，记忆存储在哪里呢？主要的假说是，长期外显记忆存储的信息首先由不同的皮层区处理。然后由海马进行处理。海马体介导了长期储存的初始步骤。它会缓慢地将信息传送回不同的皮质区域。长期的外显记忆最终被储存在那些皮层区域。
在动物研究中，海马在外显记忆中的作用最好的证据是：
1)        海马体的损伤会损害空间记忆。
2)        在电生理记录研究中， 跑步中的大鼠或小鼠海马中的许多神经元都是位置细胞。位置细胞是一种神经元，每当动物在特定的环境中处于特定的位置时，这些神经元就表现出较高的放电率。 许多位置细胞在一起形成了一张“认知地图”。这可能是动物脑中有外部世界的表象的最好证据。
3)        海马区特定突触增强(突触长期增益效应，LTP)和减弱(长效抑制，LTD)与学习记忆有关。LTP和LTD经常被看作是细胞水平的学习机制。
海马在人类外显记忆中的作用的证据包括H.M.和许多其他患者。在阿尔茨海默氏病中，记忆力的丧失是由海马和邻近脑区的神经元退变引起。
早在发现LTP和LTD之前，Donald Hebb(1904-1985)就提出了Hebbian规则作为学习和记忆的细胞基础：“当A细胞的轴突近到足以激发B细胞并反复或持续地参与它的激发时，某些生长或代谢变化就会发生在这两个细胞中，使A细胞激发B细胞的效率提高。” 海马LTP的发现是Hebb关于记忆细胞基础的实验数据的首次证明。 在Hebbian规则中起核心作用的一种神经递质受体是NMDA受体(是兴奋性神经递质谷氨酸的一个受体)。NMDA受体被认为是“分子重合检测器”，因为只有当“A细胞”和“B细胞”一起作用时才被激活。NMDA受体的激活反过来又促进下游过程，使“细胞A”和“细胞B”更强地连接在一起。
我们没有讨论的一个大脑区域是前额叶皮层。 前额叶皮层对人脑和动物大脑之间的差异是最重要的。它对几乎所有的高级认知功能都很重要:工作记忆、注意力、价值、决策、计划、冲动控制、个性等等。因此，它的神经通路和这些通路的具体功能是很难理解的。对前额叶皮层的研究也经常有人用偷懒的假设：似乎在前额叶皮层中总有一个万能的“小人儿”在执行所有这些复杂的功能。这种解释方法并不能告诉我们任何真实的机制。



系统层面信息流

当我们谈论中枢神经系统时，我们通常指的是脑。然而，中枢神经系统包括脑和脊髓(图3-10)。脊髓可以看作脑干的延伸部分。中枢神经系统通过外周神经系统连接到感觉器官和肌肉。外周围神经系统由神经束组成，运动神经束由从脊髓或脑干中的运动神经元延伸到肌肉中的轴突群形成。 感觉神经束由从脊髓或脑干的感觉神经元延伸至感觉器官的树突（这些是看起来像轴突的专门树突）群形成。
因此，在系统层面，来自感觉器官(如皮肤)的感官信息通过外周神经系统的感觉神经进入脑和脊髓。 这些信息由脑和脊髓处理，感觉运动整合后，脑和脊髓通过周围神经系统的运动神经向肌肉发送运动控制信息。
总结第三部分，我们可以重温第一部分，其中我们讨论了决策和灵活的有目的行为。很明显，我们涉及了感觉系统，运动系统，记忆系统，甚至情绪。脑的不同部分必须在如此复杂的任务中无懈可击地协同工作。我们现在知道脑的每个部分是如何工作的，但是我们仍然很少知道脑的不同部分是如何协同工作的。一个很好的起点，很可能是感觉和运动的整合，但神经科学还有很长的路要走。
在第三部分，我们讨论了一些疾病。各种疾病的具体症状与第三部分讨论的受影响脑区/通路及其相关功能密切相关。 事实上，发育障碍、神经退变、中风、感染、损伤或手术通常是帮助我们理解特定脑区功能的最重要的实验。其中一些症状可能是非常独特和有趣的(例如，识别面孔的能力受损)，并为我们提供了关于神经系统功能和机制的重要洞见。我们在第四部分会谈到更多关于神经系统疾病。


第四部分）神经系统疾病

神经系统疾病是由许多不同的因素引起的。以下是最重要的几类原因。 这些原因也有助于我们对神经系统疾病进行分类。然而它们有一个共同特征：神经系统疾病很难治疗。
1)        发育疾病。神经系统中有成千上万的细胞类型，它们从干细胞分化为最终的细胞类型是一个复杂和协调的过程。神经元必须迁移一段距离才能到达最终目的地；轴突必须伸出一段距离与特定的目标结合在一起形成突触。因此，在发育过程中，神经系统的正确布线几乎是一个奇迹，而且确实会发生导致疾病的错误。一些疾病是由脑发育严重受损引起的(如Rett综合征)；有些是由于脑布线不精确(如自闭症、精神分裂症)引起的。这些错误在神经系统发育好之后不能纠正，治疗只能集中在减轻症状上。
2)        神经退行性病变。几乎所有的神经元都不能再生(不像肝脏或皮肤)。这对脑来说可能是必要的，因为记忆储存在脑中； 再生和新的连接会抹去旧的记忆。但是，多种原因(如阿尔茨海默氏症、帕金森症)(见图4-1)会造成神经退行性病变。脑代谢旺盛(约占总重量的3%，但消耗总能量的20%)。神经元对线粒体损伤非常敏感。线粒体功能中的遗传缺陷或损害线粒体功能的毒素可引起神经变性。许多神经元不停地工作，它们必须制造出大量新的蛋白质。在新的蛋白质制造中经常发生错误。如果错误蛋白不能被迅速降解，就会杀死神经元，这也是导致神经退行性病变的原因之一。神经元死亡后不能被替换。 即使我们移植新的神经元，它们将无法正确地形成连接，因为在发育过程中布线是一个复杂和协调的过程。因此，神经细胞死亡不能被逆转。治疗只能集中在减轻症状上。
年龄是神经元死亡的最大危险因素，至少有两个原因。首先，老年人的神经元线粒体功能、蛋白质降解途径等都不如年轻人的神经元好。第二，神经元死亡随着年龄的增加而不断积累。例如，我们每个人都会不断地失去多巴胺神经元。 我们没有得帕金森氏症仅仅是因为细胞丢失的积累还没有达到引起症状的临界值(见图4-2)。假设我们活得足够久，那每个人迟早都会患上帕金森病。
3)        中风，创伤，感染。几乎所有的神经元都不能再生。因此，中风（在一段时间内没有血液供应，脑对缺氧非常敏感），脑和脊髓创伤，或感染引起的神经元死亡是无法替代的。具体症状与受影响的脑区/通路密切相关。
4)        神经元功能性障碍。神经元的活动(包括电和化学)必须非常精确，才能精确编码和传输特定信息。离子通道或神经递质信号通路的任何缺陷都可能引起重大问题。有些神经系统疾病是由离子通道失灵引起的(如某些类型的癫痫、共济失调症、偏头痛等)；有些是由神经递质合成功能障碍、神经递质清除、神经递质受体或受体信号传导的功能障碍引起(如某些类型的癫痫、成瘾等)。以癫痫为例，近1%的人口患有癫痫。即使是正常的脑偶尔也会同步活动，并且在脑中也有正反馈回路。 因此，正常的脑离癫痫发作并不太远。 我们大多数人都没有癫痫是因为神经元连接中到处都有抑制性神经元。 多大程度兴奋或抑制，在哪，何时，是脑正常功能的关键。在离子通道功能、兴奋性神经递质或抑制性神经递质功能中，任何错误都可能导致癫痫。从好的方面看，神经系统的电和化学性质也提供了治疗的机会(例如离子通道阻断药物治疗癫痫；深部脑刺激减少帕金森病的运动抑制(图3-7)；左旋多巴，一种多巴胺前体，在治疗帕金森病中促进多巴胺的产生）。
5)        原因不明，但环境因素很重要。脑是最复杂的器官，我们的知识仍然非常有限。许多神经系统疾病与脑的功能改变有关，但确切的功能变化和原因尚不清楚(如抑郁、焦虑等)。环境因素在神经系统疾病中尤其突出，因为神经系统的功能就是让我们的身体与环境相互作用并对环境变化作出响应的。这使得许多精神科疾病的根本原因很难理解，也很难治疗。即使在治疗过程中，我们每天与环境互动，这也使有效的治疗变得困难。 从好的方面看，环境因素提供了治疗的机会，因为有些疾病可以不用药物治疗(例如使用行为疗法)。
除上述讨论的困难外，治疗神经系统疾病的药物也比治疗其他疾病的药物更难开发。在培养的细胞上筛选药物通常是药物开发的关键一步。然而，你不能用培养的细胞来筛选抑郁症药物，至少在我们了解抑郁症的细胞机制之前是不能的。 甚至很难在动物模型中试验药物，你不能问动物“你今天是否抑郁了？”





在临床上，神经系统疾病通常分为神经科疾病或精神科疾病。因此，病人由不同的医生(神经科医生或精神科医生)治疗。
神经科疾病通常指那些具有已知的结构损伤(包括神经血管系统)或分子缺陷的疾病。他们的症状通常是明确的，如特定感觉功能受损(如视觉皮质引起的失明)、特定运动功能受损(如帕金森病)、语言受损(某些类型的中风)、记忆受损(健忘症)或意识受损(昏迷)。
精神科疾病通常没有明显的结构性损伤。他们的症状通常与情绪(如抑郁)、推理(例如精神分裂症)和人格有关。由于缺乏明显的结构损伤，历史上有很长一段时间(包括现在世界上的某些地区)精神疾病被认为是精神上软弱，而不是真正的疾病，患者往往受到歧视。因此，要强调精神病患者也是脑功能受损，大多数是由遗传和环境因素的共同作用引起的（见第五部分）。
神经科和精神科疾病之间的界限并不绝对。许多神经科疾病有严重的精神科症状，例如帕金森氏病和阿尔茨海默病患者经常有情绪问题。 另一方面，有时紧张压力会导致运动障碍(心理性运动障碍)。许多疾病既有神经科症状，也有精神科症状 (例如自闭症、多动症、强迫症等)。
必须指出的是，在现代社会中，焦虑和抑郁是非常普遍的。发达国家中治疗这些疾病的药物(如百忧解，Prozac)是第二或第三大处方药。由于像Prozac这样的药物是选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，关于抑郁和焦虑的五羟色胺假说非常流行。 然而，这种假设可能不正确。人们对五羟色胺药物治疗有反应并不意味着他们的疾病就是由五羟色胺系统损伤引起的。 总之精神科疾病是非常难理解的。希望一些来自基因遗传的研究带来新的线索。
大多数神经系统疾病（无论是发育、变性、功能变化还是未知原因）均可归因于遗传和环境因素的组合。所以我们不应歧视精神科患者。他们的疾病不是由精神软弱引起的，得病是别无选择。然而，健康的生活方式和低压力一定会改善环境因素。 但遗传因素一般是无法改变的（至少现在还没有这么做）。下面第五部分我们来讨论遗传对神经系统疾病的贡献。


第五部分）遗传疾病与人格特征

自从人类基因组计划完成以来，人们越来越多，越来越精确地认识到基因对疾病的贡献。
基因是遗传的基本物质和功能单位。基因通常是指编码特定蛋白质的一段DNA。人类基因组约有30,000个基因和30亿碱基对。然而，只有25%的DNA是和基因有关(外显子，内含子和调控序列)。在这25%的基因组中，只有10%被用于编码蛋白质(外显子)（所以约占基因组的2.5%）。 蛋白质编码信息存在于A、T、G和C碱基排列的外显子序列中。例如,GCT是丙氨酸的代码。因此，蛋白质中的氨基酸序列是由该蛋白质的基因中的三联体碱基对的顺序确定的。
DNA被包装成染色体。人类在每个细胞中有46条(23对)染色体。在每对染色体中，一条来自父亲，另一条来自母亲。22对为常染色体，一对为性染色体。性染色体决定一个人是男(XY)还是女(XX)。精子或卵细胞因减数分裂而只有23条（不是23对）染色体。减数分裂是一种特殊的细胞分裂，使染色体数目减少一半。在受精卵中，来自精子的23条染色体和卵子中的另外23条配对，这样胚胎就有23对染色体。
因此，每个人在每个细胞中都有每个基因的两个拷贝。一个来自父亲，另一个来自母亲(除了一些例外，例如男性X染色体上的基因只有一个拷贝)。每个基因在所有人中几乎相同。但是在某些位点，同一基因的两个拷贝在一个人身上是不同的(同一基因的不同变异体)。这很重要，因为一个人拥有同一变异体的两个拷贝的机会非常小(除非父母是近亲)。此外，不同的人可以具有相同基因的不同变体。这些遗传上的微小差异让我们每个人有独特的身体特征、个性以及对疾病的易感性。
这里来讲一个关于遗传和疾病的笼统的观点。 某些基因变异一定会导致疾病，和环境无关(纯遗传和单基因突变)。而另一些变异则只能增加疾病易感性，而且只是在某些环境下(基因-环境相互作用，GxE)，或只是在某些遗传条件下(基因-基因相互作用，GxG)。 然而大多数遗传变异仅代表着人类群体中的遗传多样性。 它们也是人格特征多样性的潜在机制。 这意味着某些神经系统疾病甚至可以被视为在一个连续的人格特征分布中的极端例子。
图5-1以半定量的方式说明了上述情况。最左边的是纯遗传和单基因可以完全引起疾病的突变体。例如，南希·韦克斯勒(Nancy Wexler)和他的同事在跟踪委内瑞拉的亨廷顿病大家族的遗传之后，发现了亨廷顿病的基因和突变。Wexler自己也有亨廷顿病家族史（包括她母亲)。像诸如亨廷顿病这样的遗传病基因变异在人群中是非常罕见的，因为它们对健康产生负面影响，承受着负面的选择压力，所以这类变异在进化中容易被淘汰。尽管如此，由于许多病人发病时已经过了生育年龄，这些疾病仍可能在某些家族中传播。这些变异和基因的发现往往是通过对受影响家族的“连锁研究”。连锁研究的理论基础是一些已知的遗传标记和将被发现的疾病突变在染色体上短距离(在减数分裂期间由于低重组概率可以推断是短距离)。
虽然亨廷顿病总是由这一个基因的一种突变引起，而这个基因的突变也可以100%引起亨廷顿病，但这是一个罕见的例子。绝大多数神经系统的疾病通常是由许多基因的变异和环境因素组合引起的(一些例外情况将在下一段中讨论)。如在图5-1的最右边，这些变异在人群中较常见，在某些环境(GxE)或遗传(GxG)条件下导致疾病的易感性。而且每一个变异对疾病易感性的贡献非常小。具体的变异对我们来说是好是坏还取决于环境条件。同一变异体(例如，与攻击行为相关的变异体)在一种情况下可能导致疾病易感性，但在另一种情况下可能增加适宜性。否则，这些变异体在进化中不能存活，不会如此普遍。这意味着我们每个人也都有很多疾病易感性变异体。要找这些易感性变异体一般通过“关联研究”。也就是检测特定基因中的特定变异体在疾病群体中和健康群体中的概率是不是不一样。



在过去的十年中，全基因组关联研究（GWAS）也变得非常廉价。然而，这样的研究可能已经达到了的极限。新的发现越来越依赖于更大的样本规模。此外，由于基因网络的存在，所有的基因都或多或少地相互影响。因此，所有的基因都可能对特定疾病的易感性有或多或少的贡献。所有这些因素都加剧了关联研究的难度，降低了关联研究中某些发现的重要性。

几乎所有神经系统疾病（如抑郁、焦虑、精神分裂症、躁狂抑郁症、中风、偏头痛等)都属于GxE和GxG类，但有一些例外。上面讲的亨廷顿病是一个极端的例子。有些疾病既有家族性形式（纯遗传），也有散发性形式（GxE、GxG或非遗传）。例如，有不同类型的阿尔茨海默病(AD)。约5-10%的AD患者为家族性，其余为散发性。家族性AD纯粹是由其中一种突变引起的。例如，APP基因中的一种突变可能导致Aβ42肽的过度产生，是导致AD的原因(图5-2)。 家族性AD的发病年龄通常为40-60岁。散发性AD影响到约7%的65岁以上和约40%的80岁以上老年人。预计到2050年，AD将影响全球每85人中的1人，成为最常见的神经退行性疾病。散发性AD并不意味着没有遗传因素。正如我们前面所讨论的，大多数散发性AD是由GxE 加GxG引起的。例如，ApoE基因至少有三个变异体。大约14%的普通人口有ApoE4变异体。尽管 ApoE4并不总是导致AD，它增加了AD的风险两倍以上。在两条染色体上都有ApoE4变异体的人患AD的风险增加了10倍以上。

与AD相似，5-10%的帕金森病(PD)患者为家族性PD，而大多数为散发性PD。总体而言，PD影响1%的60岁以上人口和4%的80岁以上的人口。 PD的环境因素包括农药，而吸烟和喝咖啡/喝茶则降低PD的风险。对于渐冻症（ALS）来说，也是有一小部分是家族性，而大多数是散发的。



同一基因的不同变异是由旧突变的代代相传和DNA复制过程中的新突变引起的。我们体内不断会发生新的突变，突变又会世世代代积累。如果新突变增加健康(很少发生)，那会在基因组里固定下来（正向选择）代代相传。相反，如果新突变负面地影响适应性(例如导致Rett综合征)，这些新的突变就会被淘汰（负向选择）。几乎所有Rett综合征病例都是由新突变引起的，因为它是一种显性疾病(这意味着没有健康的突变携带者)，而且病人几乎从来没有生育能力，所以不可能从父母遗传而得。有些新突变可能以高或低频率(增加或减少适应度)留在人口中。 增加或减少适应度取决于环境。

一个重要的例子是“节俭基因”假说。根据这一假设，动物和古人类生活在食物非常有限的环境中。他们积累了不少基因变异体。这些变异体被称为“节俭基因”。“节俭基因”使他们在有食物的情况下尽可能多吃（即使他们不饿）。而且如果他们不需要到处走动的话，他们就不走动从而节约能量。不幸的是，我们继承了这些“节俭基因”，“节俭基因”让我们喜欢胡吃海喝，整天喜欢坐着不运动。

大多数新的突变是非编码DNA中的中性变异体，并且它们不断积累在基因组中。这些中性变异体可被用来估计从古代人类或古代生物中分离的古DNA的年龄。在人类进化研究中，线粒体DNA(仅从母亲遗传)和Y染色体DNA(仅从父亲遗传)中的这类变异体特别有用， 因为它们不经过DNA重组，忠实地代代相传。

在非常罕见的情况下，一个严重的有害突变也可能带来有利的变化。例如，镰刀形红细胞基因突变。 人有两个拷贝的突变基因时，人将患镰刀形红细胞病(隐性遗传)。然而，当一个人只继承了一个突变基因的拷贝时(健康的突变携带者)， 对疟疾有一定的防护作用。所以镰刀形红细胞病的突变基因在非洲有正向选择，比较普遍。神经系统疾病中也可能存在类似的现象。但这一情况尚未得到报告。

通过了解疾病的遗传学，用基因治疗疾病成为可能（例如使用高效的CRISPR/Cas9进行基因组编辑）。然而，正如第四部分所讨论的，如果脑已经被错误布线，在成人脑中的脑细胞基因组编辑可能很难有效地治疗遗传疾病。